陈其美在日本期间，向孙中山提出：新一轮讨伐袁世凯的革命应选择在敌军力量相对较弱、又靠近北京的东北三省作为基础力量，只有在东北奠定基础，才能成功实现南北合举起义。 孙中山非常赞同，委任陈其美为中华革命党总务部长，派陈其美和戴季陶前往东北建立中华革命党东北支部，组织军队，开展反对袁世凯的革命斗争。1914年1月，陈其美和戴季陶由日本神户乘船启程，在1月26日抵达大连，建立秘密联络据点，筹建中华革命党东北支部。
  光绪三十四年（1908年），陈其美回国后在上海的革命活动。从1907年到1910年是中国同盟会成立以来最困难的时期。在这种困境下陈其美在上海重整旗鼓、打开了局面，从空言渐进于实行，“党势为之一振”，因此引起了远在海外的孙中山的注意。1910年与宋教仁、谭人凤等人组织中国同盟会中部总会，以推动长江流域的革命活动。
  1913年，二次革命爆发，陈其美被推举为上海讨袁军总司令，攻打江南制造局未果。11月应孙中山之命赴日本，继续筹划反袁革命。1914年，加入中华革命党，任总务部长。1915年，潜回上海策动武装反袁，11月，在洪宪帝制呼之欲出之际，陈其美策划暗杀了上海镇守使、海军上将郑汝成。12月，发动肇和舰起义。云南护国讨袁军兴，陈其美继续在江浙一带策动反袁军事行动，袁世凯对其恨之入骨。
   1911年10月10日，武昌起义爆发，陈其美在11月1日夜与李平书等人一起商定在上海发动起义。11月3日，陈其美率领革命军进攻上海江南制造局，但局内总办张楚宝负隅顽抗，陈其美命令大家停止进攻，只身闯入制造局，希望劝说守军放下武器，结果被扣留。
     
 
 
 在上海光复后，陈其美又派柏文蔚、范鸿仙赴南京，派蒋介石、黄郛、陈泉卿赴杭州，策动苏杭、镇江起义及发动皖赣等省响应。很快，苏州、杭州、镇江也宣布光复。这时的南京，由于地势险要，并且两江总督张人骏、江宁将军铁良、江南提督张勋顽固不化，负隅顽抗。陈其美指出，如南京不破，苏沪各地‘倘难安枕”。